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Erstellung eines Risikobewertungskonzepts für lokal reizende Stoffe in der Innenraumluft auf der Grundlage von Nagetierstudien
(Umweltbundesamt, 2022) Mangelsdorf, Inge; Toxicology Consulting (Hamburg); Deutschland. Umweltbundesamt; Debiak, Malgorzata
Augenreizungen und Reizungen der oberen Atemwege sind häufig Anlass für Beschwerden über die Qualität von Innenraumluft, und sie sind auch häufig der kritische Effekt, wenn Richtwerte für die Innenraumluft vom Ausschuss für Innenraumrichtwerte (AIR) abgeleitet werden. Um eine besserer Bewertungsgrundlage für die Arbeit des AIR zu haben, wurde in diesem Gutachten die anatomischen und physiologischen Grundlagen der Reizwirkung in verschiedenen Spezies analysiert und überprüft, ob spezifische Extrapolationsfaktoren für Reizwirkungen im Vergleich zu systemischen Effekten notwendig sind. Allgemein werden zwei Arten der Reizwirkung unterschieden: lokale Effekte im oberen Atemtrakt in Inhalationsstudien mit Ratten und Mäusen (zytotoxische Reizwirkung) und sensorische Reizwirkung, die in Humanstudien mit kontrollierter Exposition, Humanstudien zu Lateralisierungsschwellen oder im Alarie Test mit Mäusen festgestellt werden können. Die sensorische Reizwirkung wird durch die Bindung der Substanzen an spezifische Rezeptoren in den Nervenendigungen des N. trigeminus vermittelt. Die daraus entstehende neurogene Entzündung kann auch zu zytotoxischen Reizwirkungen führen, die in histopathologischen Untersuchungen des Atemtrakts von Versuchstieren nachweisbar ist. Sowohl für NOAECs in Ratteninhalationsstudien als auch für RD50 x 0,03 aus dem Alarie Test mit Mäusen wurde eine gute Korrelation mit NOAECs aus Studien mit kontrollierter Kurzzeit-Humanexposition gefunden. Auf Basis der Analysen in diesem und einem vorausgegangen Projekt, wurden die folgenden Extrapolationsfaktoren abgeleitet: Extrapolation von chronischen Ratteninhalationsstudien auf Kurzzeitexposition des Menschen: Faktor3 ; Extrapolation von RD50 x 0,03 auf Kurzzeitexposition des Menschen: Faktor 2; zur Berücksichtigung von interindividuellen Unterschieden insbesondere auch für Personen mit multipler Chemikalienüberempfindlichkeit (MCS) und Kinder: Faktor 20, Extrapolation von subchronischer auf chronische Dauer im Tierversuch: Faktor 2. Quelle: Forschungsbericht
Risk assessment for irritating chemicals - derivation of extrapolation factors
(2021) Mangelsdorf, Inge; Schröder, Katrin; Escher, Sylvia E.; Kolossa-Gehring, Marike; Debiak, Malgorzata
Irritation of the eyes and the upper respiratory tract are important endpoints for setting guide values for chemicals. To optimize the use of the often-limited data, we analysed controlled human exposure studies (CHS) with 1-4 h inhalation of the test substance, repeated dose inhalation studies in rodents, and Alarie-Tests and derived extrapolation factors (EF) for exposure duration, inter- and intraspecies differences. For the endpoint irritating effects in the respiratory tract in rodents, geometric mean (GM) values of 1.9 were obtained for the EF for subacute ->subchronic (n = 16), 2.1 for subchronic -> chronic (n = 40), and 2.9 for subacute -> chronic (n = 10) extrapolation. Based on these data we suggest an EF of 2 for subchronic -> chronic and of 4 for subacute -> chronic extrapolation. In CHS, exposure concentration determines the effects rather than exposure duration. Slight reversible effects during 4 h exposure indicate that an EF of 1 can be considered for assessing chronic exposures. To assess species extrapolation, 10 chemicals were identified with both, reliable rat inhalation studies and CHS. The GM of the ratio between the No Observed Adverse Effect Concentration (NOAEC) in rats and humans was 2.3 and increased to 3.6 when expanding the dataset to all available EF (n = 25). Based on these analyses, an EF of 3 is suggested to extrapolate from a NOAEC in a chronic rat study to a NOAEC in a CHS. The analysis of EFs for the extrapolation from a 50% decrease in respiratory frequency in the Alarie test in mice (RD50) to a NOAEC in a CHS resulted in a GM of 40, for both, the reliable (n = 11) and the overall dataset (n = 19). We propose to use the RD50 from the Alarie test for setting guide values and to use 40 as EF. Efs for intraspecies differences in the human population must account for susceptible persons, most importantly for persons with chemical intolerance (CI), who show subjective signs of irritation at low concentrations. The limited data available do not justify to deviate from an EF of 10 - 20 as currently used in different regulatory settings. © 2020 The Authors.